Warum werden sie als eigene Gruppe betrachtet?
Zu den makromolekularen Arzneimitteln gehören beispielsweise Insulin, therapeutische Enzyme, Fusionsproteine und monoklonale Antikörper. Die Gruppe ist nicht einheitlich: Die folgenden Eigenschaften beziehen sich vor allem auf therapeutische Proteine und insbesondere auf große Antikörper. Nicht jedes Makromolekül ist ein Antikörper, und nicht jedes Proteinarzneimittel wirkt lang anhaltend.
Die wichtigsten Unterschiede
| Aspekt | Häufige Eigenschaften niedermolekularer Arzneimittel | Häufige Eigenschaften großer therapeutischer Antikörper |
|---|---|---|
| Anwendung | Viele Wirkstoffe sind auch bei oraler Einnahme wirksam. | Meist parenteral, beispielsweise intravenös oder subkutan; Proteine werden im Verdauungstrakt abgebaut, und die Resorption intakter Proteine ist begrenzt. |
| Resorption nach subkutaner Gabe | Viele kleine Moleküle gelangen direkt in die Blutkapillaren. | Bei großen Antikörpern spielt häufig der langsame lymphatische Weg eine wichtige Rolle; die Lymphe mündet schließlich in den Blutkreislauf. |
| Verteilung | Wird wesentlich durch Lipophilie, Ionisierung und Transporter beeinflusst. | Wird auch durch Größe, Gefäßpermeabilität, Konvektion und Zielstrukturbindung begrenzt; Antikörper verteilen sich nicht frei in alle Zellen. |
| Blut-Hirn-Schranke | Manche lipophilen kleinen Moleküle können sie gut überwinden. | Bei intakter Schranke ist die Exposition des Gehirns gegenüber herkömmlichen Antikörpern meist gering, aber nicht zwangsläufig exakt null. |
| Abbau | Viele Wirkstoffe sind Substrate von CYP-Enzymen und anderen arzneimittelmetabolisierenden Enzymen. | Der Proteinanteil wird vor allem proteolytisch zu Peptiden und Aminosäuren abgebaut; das CYP-System ist nicht der Hauptweg. |
| Elimination | Unterschiedliche Kombinationen aus Metabolismus sowie renaler und biliärer Ausscheidung. | Zelluläre Aufnahme und Katabolismus, teilweise zielstrukturvermittelte Entfernung; die glomeruläre Filtration von intaktem, unverändertem IgG ist gering. |
| Zeitlicher Verlauf | Sehr unterschiedlich; nicht jedes kleine Molekül wirkt kurz. | Viele vollständige IgG-Antikörper persistieren über Tage bis Wochen; auch FcRn-vermitteltes Recycling schützt vor dem Abbau. Fragmente können sich anders verhalten. |
| Sicherheit und Anwendung | Risiken hängen vom Wirkstoff und vom Patienten ab. | Immunogenität, Allergien und nichtallergische Reaktionen bei der Anwendung sind möglich; die erforderliche Überwachung ist präparatabhängig. |
Dies sind häufige Unterschiede und keine ausnahmslosen Regeln. Beispielsweise kann die freie Plasmakonzentration eines Antikörperfragments rasch abnehmen, während seine an die Zielstruktur gebundene Wirkung länger anhält. Historische Fachinformation zu Abciximab
Vier wichtige Zusammenhänge
1. Lymphe und Blut sind keine sich gegenseitig ausschließenden Wege. Der lymphatische Weg erklärt vor allem die Resorption großer, subkutan verabreichter Proteine. Bei intravenöser Gabe entfällt dieser Resorptionsschritt. Auch der Blutkreislauf spielt eine wesentliche Rolle bei der systemischen Verteilung. Studie zur subkutanen Proteinresorption
2. Abbauprodukte können wiederverwendet werden. Die bei der Proteolyse freigesetzten Aminosäuren können in den körpereigenen Aminosäurepool eingehen. FcRn bindet IgG in sauren Endosomen und führt einen Teil davon zur Zelloberfläche zurück; dadurch wird der lysosomale Abbau vermindert. Dieser Vorgang ist nicht mit dem CYP-vermittelten Metabolismus gleichzusetzen. Experimentelle Untersuchung zum FcRn-vermittelten Recycling
3. Transzytose ist keine einfache Diffusion durch eine Lipidmembran. Endozytose → intrazellulärer vesikulärer Transport → Exozytose an der gegenüberliegenden Seite. Der parazelluläre Weg führt dagegen zwischen den Zellen hindurch. Aufgrund dichter Zellverbindungen und begrenzter Transportmöglichkeiten an der Blut-Hirn-Schranke gelangen große Antikörper meist nur schlecht ins Gehirn; spezielle rezeptorvermittelte Shuttle-Konstrukte können die Aufnahme verbessern. Experiment zum Antikörpertransport, rezeptorvermittelte Aufnahme ins Gehirn
4. Eine lang anhaltende Kinetik rechtfertigt keine beliebig seltene Gabe. Das Intervall ergibt sich aus einem Dosierungsschema, das hinsichtlich Exposition, Zielstrukturhemmung, Wirksamkeit und Sicherheit des jeweiligen Wirkstoffs untersucht wurde. Halbwertszeit und Wirkdauer sind nicht immer identisch. Auch zielstrukturvermittelte Elimination und gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper können die Pharmakokinetik verändern. Behördlicher Bewertungsbericht zu Erenumab
Anwendung und Immunogenität
Allergische Reaktionen sind möglich, aber nicht jede Reaktion bei der Anwendung ist eine Allergie. Eine gegen das Arzneimittel gerichtete Immunantwort kann auch zu Wirkverlust oder veränderter Elimination führen. Selbst ein humaner Antikörper ist nicht garantiert frei von Immunogenität. WHO: Grenzen der Herkunftskennzeichnung
Viele Infusionen erfordern eine überwachte fachärztliche Versorgung, aber nicht jeder Antikörper einen stationären Krankenhausaufenthalt. Bei Rituximab muss die Umgebung für die Notfallversorgung ausgerüstet sein; mehrere subkutane Präparate können nach entsprechender Schulung und ärztlicher Entscheidung zu Hause verabreicht werden. MabThera, Cimzia
Fehlender CYP-vermittelter Abbau bedeutet nicht, dass Wechselwirkungen ausgeschlossen sind. Eine Verminderung der Entzündung kann die CYP-Aktivität und die Konzentrationen anderer Arzneimittel indirekt verändern; der niedermolekulare Bestandteil eines konjugierten Präparats kann außerdem einem eigenen Metabolismus unterliegen. Behördlicher Bewertungsbericht zu Tocilizumab
Die wichtigsten Grundlagen der Nomenklatur
Bei historischen Namen gilt: -omab: murin; -ximab: chimär; -zumab: humanisiert; -umab: human. Das davorstehende Infix kann eine übergeordnete Zielgruppe anzeigen: beispielsweise li/lim für Immunmodulation, ki/kin für Interleukine, tu/tum für Tumoren, ci/c für kardiovaskuläre und ne/n für neuronale Zielgruppen. Dies ist kein genauer Code für ein Zielorgan oder eine Indikation. Das frei gewählte Präfix enthält keine pharmakologische Information.
Das System hat sich geändert: Seit 2017 werden bei neu vergebenen Namen keine Herkunftsinfixe mehr verwendet; die neuen Endungen des Systems von 2021/2022 lauten -tug, -bart, -mig und -ment. Bestehende Namen wurden beibehalten. Die Zerlegung der 25 Namen im veranschaulichenden Anhang ist nicht als zusätzliche auswendig zu lernende Arzneimittelliste gedacht. Neues WHO-Nomenklaturschema
Lernziel dieses Kapitels: die Grundprinzipien der Nomenklatur sowie die Unterschiede in Pharmakokinetik, Metabolismus, Transport und Anwendung verstehen. Detaillierte Zielstrukturen, Indikationen, Dosierungen und wirkstoffspezifische Nebenwirkungen werden später in der speziellen Pharmakologie behandelt.
Antikörpernamen – veranschaulichender Anhang zur Nomenklatur
Anhang zum kurzen Überblick über die allgemeine Pharmakologie in Kapitel 52. Keine zusätzliche Arzneimittelliste zum Auswendiglernen. Genaue Indikationen und wirkstoffspezifische Einzelheiten werden in der speziellen Pharmakologie behandelt.
Wie werden die Namen gelesen?
Das historische Schema lautet: frei gewähltes Präfix + übergeordnete Zielgruppe + Herkunftsinfix + mab. Verkürzte Infixe können derselben historischen Zielgruppe entsprechen. Den Präfixen wird keine eigenständige pharmakologische Bedeutung zugeschrieben.
- -o- + mab → -omab: muriner Ursprung.
- -xi- + mab → -ximab: chimär.
- -zu- + mab → -zumab: humanisiert.
- -u- + mab → -umab: human.
- Ein selteneres historisches Infix ist -xizu- für die chimär-humanisierte Kategorie.
Die Zielgruppe kann durch li/lim/l (Immunmodulation), ki/kin/k (Interleukine), tu/tum (Tumoren), ci/c (kardiovaskulär), ne/n (neuronal), vi (viral) und so/s (Knochen) gekennzeichnet werden. Dies sind keine starren Organcodes: Ein Antikörper mit historisch tumorbezogenem Namen kann beispielsweise später auch bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Historische WHO-Tabellen
Beispielsammlung
Die Spalten zu Zielstruktur und Erkrankung dienen nur dem Verständnis der Namen; sie ersetzen keine vollständige Fachinformation. Die INN werden in internationaler Schreibweise angegeben. Die meisten Beispiele sind bekannte, früher eingeführte Antikörper; die gewünschten Migräneantikörper sind neuere veranschaulichende Ergänzungen.
| INN und Zerlegung des Namens | Aussage der Namensbestandteile | Tatsächliche molekulare Zielstruktur | Beispiel einer Erkrankung / eines Anwendungsgebiets |
|---|---|---|---|
| basiliximab = basi-li-xi-mab | immunmodulatorisch, chimär | CD25 / IL-2Rα | Vorbeugung einer Transplantatabstoßung |
| infliximab = inf-li-xi-mab | immunmodulatorisch, chimär | TNF-α | rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn |
| adalimumab = ada-lim-u-mab | immunmodulatorisch, human | TNF-α | rheumatoide Arthritis, Psoriasis |
| certolizumab pegol = certo-li-zu-mab + pegol | immunmodulatorisch, humanisiert; PEGyliertes Fab’ | TNF-α | rheumatoide Arthritis, Psoriasis |
| omalizumab = oma-li-zu-mab | immunmodulatorisch, humanisiert | IgE | allergisches Asthma, chronische spontane Urtikaria |
| mepolizumab = mepo-li-zu-mab | immunmodulatorisch, humanisiert | IL-5 | schweres eosinophiles Asthma |
| dupilumab = dupi-l-u-mab | immunmodulatorisch, human | IL-4Rα | atopische Dermatitis, bestimmte Asthmaformen |
| tocilizumab = toci-li-zu-mab | immunmodulatorisch, humanisiert | IL-6-Rezeptor | rheumatoide Arthritis |
| ustekinumab = uste-kin-u-mab | interleukinbezogen, human | gemeinsame p40-Untereinheit von IL-12/IL-23 | Psoriasis, Morbus Crohn |
| secukinumab = secu-kin-u-mab | interleukinbezogen, human | IL-17A | Psoriasis, Psoriasisarthritis |
| rituximab = ri-tu-xi-mab | historische tumorbezogene Zielgruppe, chimär | CD20 | B-Zell-Lymphom, rheumatoide Arthritis |
| alemtuzumab = alem-tu-zu-mab | historische tumorbezogene Zielgruppe, humanisiert | CD52 | bestimmte Formen der Multiplen Sklerose |
| natalizumab = nata-li-zu-mab | immunmodulatorisch, humanisiert | α4-Integrin | bestimmte Formen der Multiplen Sklerose |
| cetuximab = ce-tu-xi-mab | tumorbezogene Zielgruppe, chimär | EGFR | bestimmte kolorektale sowie Kopf-Hals-Tumoren |
| trastuzumab = tras-tu-zu-mab | tumorbezogene Zielgruppe, humanisiert | HER2 | HER2-positives Mammakarzinom |
| bevacizumab = beva-ci-zu-mab | historische kardiovaskuläre/angiogenesebezogene Zielgruppe, humanisiert | VEGF-A | antiangiogene Behandlung bestimmter Tumoren |
| ipilimumab = ipi-lim-u-mab | immunmodulatorisch, human | CTLA-4 | Immuntherapie bestimmter Tumoren |
| palivizumab = pali-vi-zu-mab | virusbezogen, humanisiert | RSV-F-Protein | Vorbeugung schwerer RSV-Erkrankungen bei ausgewählten Kindern |
| denosumab = deno-s-u-mab | knochenbezogen, human | RANKL | Osteoporose; präparatabhängige Vorbeugung skelettbezogener Komplikationen |
| evolocumab = evolo-c-u-mab | kardiovaskuläre Zielgruppe, human | PCSK9 | Hypercholesterinämie |
| alirocumab = aliro-c-u-mab | kardiovaskuläre Zielgruppe, human | PCSK9 | Hypercholesterinämie |
| erenumab = ere-n-u-mab | neuronale Zielgruppe, human | CGRP-Rezeptor | Migräneprophylaxe |
| fremanezumab = frema-ne-zu-mab | neuronale Zielgruppe, humanisiert | CGRP-Ligand | Migräneprophylaxe |
| abciximab = ab-ci-xi-mab | kardiovaskuläre Zielgruppe, chimäres Fab | thrombozytäres GPIIb/IIIa, αIIbβ3 | historisches Beispiel der Thrombozytenaggregationshemmung bei PCI |
| ibritumomab tiuxetan = ibri-tum-o-mab + tiuxetan | tumorbezogene Zielgruppe, muriner Antikörper + Chelator | CD20 | historisches Beispiel der Radioimmuntherapie bei B-Zell-Lymphomen |
Abciximab und Ibritumomab tiuxetan sind auch historische Beispiele: Die Tabelle trifft keine Aussage über ihre derzeitige Verfügbarkeit in Ungarn. Ibritumomab veranschaulicht die Bedeutung von -omab und ist keine zusätzliche detaillierte Prüfungsanforderung. Muromonab-CD3 wurde vor Einführung des standardisierten WHO-Namensschemas benannt; dieselbe Zerlegung wird deshalb nicht darauf übertragen.
Zwei Missverständnisse, die die Tabelle vermeiden hilft
Die Zielgruppe ist nicht mit der Indikation gleichzusetzen. Rituximab kann trotz seines historischen Infixes -tu- auch bei Autoimmunerkrankungen verwendet werden. Das Infix -ci- bei Bevacizumab bedeutet nicht, dass es ausschließlich bei Herzerkrankungen eingesetzt wird.
Die Herkunftskennzeichnung ist kein Allergietest. Ein humanisierter oder humaner Ursprung schließt eine gegen das Arzneimittel gerichtete Immunantwort nicht aus. Auch die lang anhaltende Kinetik vollständiger IgG-Antikörper lässt sich nicht automatisch auf jedes Fragment mit einem -mab-Namen übertragen.
Das neue System in Kürze
2017 wurde das Herkunftsinfix bei neu vergebenen Namen abgeschafft. Das 2021 verabschiedete und 2022 veröffentlichte Schema verwendet neue Endungen: -tug (monospezifisches vollständiges Immunglobulin mit unveränderten konstanten Regionen), -bart (monospezifisches vollständiges Immunglobulin mit gentechnisch modifizierten konstanten Regionen), -mig (bi-/multispezifisch) und -ment (Immunglobulin-abgeleitete Fragmente/Konstrukte außerhalb der zuvor genannten monospezifischen vollständigen Antikörpergruppen). Bestehende Namen wurden nicht geändert. Neues WHO-Schema
Quellen zur Überprüfung der molekularen Zielstrukturen
- Simulect, Remicade, Humira, Cimzia.
- Xolair, Nucala, Dupixent, RoActemra.
- Stelara, Cosentyx, MabThera, Lemtrada, Tysabri.
- Erbitux, Herceptin, Avastin, Yervoy, Synagis.
- Prolia, Repatha, Praluent, Aimovig, Ajovy.
- Abciximab: historische FDA-Fachinformation, Zevalin: historischer behördlicher Bewertungsbericht.