Farmakodinámiás célpontok csoportosítása
A farmakodinámia azt vizsgálja, hogy a gyógyszerek hogyan fejtik ki hatásukat a szervezetben, és milyen molekuláris vagy fizikokémiai mechanizmusokon keresztül módosítják annak működését.
A gyógyszerek célpontjai leggyakrabban fehérjék, de nukleinsavak, kórokozók egyes alkotórészei, illetve nem specifikus kémiai vagy fizikai kölcsönhatások is szerepet játszhatnak a hatás kialakulásában.
Fontos:
az alábbi példák a célpontok rendszerezését segítik. Egy gyógyszernek több
célpontja és többféle hatásmechanizmusa is lehet.
| Fő kategória | Célpontcsoport | Célponttípus | Konkrét célpont vagy mechanizmus | Példa hatóanyag |
|---|---|---|---|---|
| Fehérjék | Ioncsatorna | Feszültségfüggő ioncsatorna | Feszültségfüggő Na⁺-csatorna | Lidokain |
| L-típusú Ca²⁺-csatorna | Amlodipin | |||
| Enzim | Katalitikus fehérje | Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) | Ramipril | |
| Ciklooxigenáz enzimek (COX) | Ibuprofen | |||
| Monoamin-oxidáz-B (MAO-B) | Selegilin | |||
| Neprilizin | Sacubitril | |||
| Transzportfehérje és pumpa | Membrántranszporter | Szerotonintranszporter (SERT) | Fluoxetin | |
| Nátrium-glükóz-kotranszporter-2 (SGLT2) | Remogliflozin | |||
| Ionpumpa | Gyomor H⁺/K⁺-ATPáz protonpumpája | Pantoprazol | ||
| Na⁺/K⁺-ATPáz | Digitoxin | |||
| Receptor | Ioncsatorna-receptor | GABAA-receptor, ligandfüggő Cl⁻-csatorna | Diazepám | |
| NMDA-receptor, ligandfüggő kationcsatorna | Memantin | |||
| Intracelluláris rianodinreceptor, az endoplazmás retikulum Ca²⁺-felszabadító csatornája | Dantrolen | |||
| Enzimkapcsolt receptor | Receptortirozin-kináz: epidermális növekedési faktor receptora (EGFR) | Erlotinib | ||
| Receptortirozin-kináz: anaplasztikus limfóma-kináz (ALK) | Crizotinib | |||
| Receptorszerin/treonin-kináz: TGF-β I-es típusú receptor (TGFBR1/ALK5) | Galunisertib* | |||
| Receptorhoz társult citoplazmatikus tirozin-kináz: citokinreceptor–JAK1/JAK2 jelátvitel | Ruxolitinib | |||
| Membránhoz kötött receptor-guanilát-cikláz: natriuretikuspeptid-receptor-A (NPR-A) | Nesiritid | |||
| Receptortirozin-kináz: inzulinreceptor | Inzulin | |||
| G-fehérjéhez kapcsolt receptor | Gs-kapcsolt β2-adrenerg receptor | Salbutamol | ||
| Gq-kapcsolt M3 muszkarinos receptor | Oxibutinin | |||
| Gi-kapcsolt α2-adrenerg receptor | Clonidin | |||
| Sejtmagreceptor | Ösztrogénreceptor | Tamoxifen | ||
| D-vitamin-receptor (VDR) | Kalcitriol | |||
| Retinsavreceptor (RAR) | Retinsav | |||
| Pajzsmirigyhormon-receptor (TR) | Tiroxin (T4; főként T3-má alakulva) | |||
| Struktúrfehérje | Sejtváz alkotóeleme | A mikrotubulust felépítő tubulin | Vinkrisztin | |
| Egyéb makromolekula | Nukleinsav | DNS | DNS-keresztkötések kialakítása | Ciszplatin |
| DNS-száltörések kialakítása | Bleomycin | |||
| Fizikokémiai és nem specifikus hatás | Sav-bázis reakció | Antacidum | A gyomorsav kémiai semlegesítése | Magnézium-hidroxid |
| Megkötés a bélrendszerben | Epesavkötő gyanta | Epesavak megkötése a bélben | Kolesztiramin | |
| Biológiai semlegesítés | Antitoxin | Bakteriális toxin semlegesítése | Tetanusz-antitoxin | |
| Komplexképzés | Kelátképző | Nehézfémionok megkötése | Dimerkaptol | |
| Fizikai kontraszthatás | Diagnosztikai kontrasztanyag | Röntgensugár-elnyelés | Bárium-szulfát | |
| Kórokozókhoz kapcsolódó célpontok | Baktérium | Enzim | DNS-giráz és topoizomeráz IV | Ciprofloxacin |
| Vírus | Enzim | HIV reverz transzkriptáz | Efavirenz | |
| Gomba | Bioszintetikus enzimrendszer | Ergoszterol bioszintézise (lanoszterol-14α-demetiláz, CYP51) | Flukonazol | |
| Protozoon | Enzim | Plasmodium falciparum dihidrofolát-reduktáza | Pirimetamin | |
| Féreg | Ioncsatorna | Glutamátfüggő Cl⁻-csatorna | Ivermektin |
* A galunisertib vizsgálati hatóanyag; a táblázatban a receptorszerin/treonin-kináz farmakológiai befolyásolásának példájaként szerepel.
A sacubitril nem közvetlenül receptor-guanilát-ciklázon hat. A neprilizin gátlásával növeli többek között a natriuretikus peptidek koncentrációját, amelyek ezután aktiválhatják a megfelelő receptor-guanilát-ciklázokat.
Receptor-tirozin-kináz
Saját intracelluláris tirozin-kináz doménnel rendelkező sejtfelszíni receptor; aktivációja foszforilációs jelátvitelt indít.
Jelátviteli erősítés
A receptoraktiválás hatásának felerősödése az effektorrendszerben; emiatt a funkcionális válasz nem feltétlenül arányos a receptorfoglaltsággal.
G-fehérjéhez kapcsolt receptor
Hét transzmembrán hélixű receptorcsalád; heterotrimer G-fehérjén keresztül effektorenzimeket és ioncsatornákat szabályozhat.
Ligandfüggő ioncsatorna
Ligandkötésre a membrán ionvezetését közvetlenül módosító receptorcsatorna; gyakran gyors szinaptikus jelátvitelt közvetít.
Nukleáris receptor
Ligandfüggő transzkripciós szabályozók receptor-nagycsaládja; tagjai eltérhetnek ligandkötésük és sejten belüli elhelyezkedésük szerint.
Plazmafehérje-kötődés
Gyógyszer kapcsolódása plazmafehérjékhez; gyakran reverzibilis, és befolyásolhatja az eloszlást, filtrációt és eliminációt.
Reverzibilis kompetitív antagonizmus
Klasszikus egyensúlyban ugyanazon kötőhelyért folyó visszafordítható versengés. Az agonista görbéje jobbra tolódik; elegendő agonistával az Emax elérhető marad.
Irreverzibilis antagonizmus
Tartós receptorinaktiválás, amelyet a szabad antagonista eltávolítása vagy több agonista önmagában nem szüntet meg. A mért Emax és EC50 változása receptortartalék-függő.
Reverzibilitás és disszociáció
A reverzibilitás a kötődés visszafordíthatósága, a disszociáció a leválási folyamat. A reverzibilis kötődés nem feltétlenül gyorsan szűnik meg.
Allosztérikus moduláció
Az ortosztérikus kötőhelytől eltérő helyhez kötődő ligandum módosítja az agonista affinitását, hatékonyságát vagy mindkettőt. Lehet pozitív vagy negatív.
Enzimgátlás
Enzim katalitikus működésének csökkentése; szubsztrát- és termékszinteket, valamint gyógyszereliminációt is módosíthat.
Másodlagos hírvivő
Receptoraktiválást követő intracelluláris jelközvetítő, például cAMP vagy Ca2+, amely további célpontokat szabályoz.
Kémiai antagonizmus
Két anyag közvetlen reakciója vagy komplexképzése csökkenti az aktív anyag hozzáférhetőségét.
Receptordimerizáció
Két receptor asszociációja homo- vagy heterodimerré; befolyásolhatja a receptor aktiválását és jelátvitelét.
Transzportergátlás
Egy membrántranszporter közvetítette anyagszállítás csökkentése; következménye a transzporter irányától és helyétől függ.
Monoklonális antitest
Meghatározott antigén felismerésére kialakított antitestkészítmény; terápiás fehérjék egyik csoportja.
Szubsztrát
Az enzim által kémiailag átalakított kiindulási anyag; a szubsztrátból termék képződik.
Receptorinternalizáció
Sejtfelszíni receptorok sejten belüli felvétele. Csökkentheti a felszíni receptorszámot az összes receptor azonnali lebontása nélkül.
Arachidonsav
Húsz szénatomos többszörösen telítetlen zsírsav; membránfoszfolipidekből felszabadulva több eikozanoid prekurzora lehet.
Adenilát-cikláz
ATP-ből cAMP-t képző enzim; egyes izoenzimeit Gs és Gi eltérő irányban szabályozza.
Adrenerg receptor
Katekolaminokat felismerő GPCR-család; az alfa2-receptorok tipikusan Gi/o-kapcsoltak, más alcsoportok eltérő G-fehérje-kapcsolatúak.
Affinitás
A ligandum és a célpont egyensúlyi kötődésének erőssége; nem azonos a receptoraktiváló képességgel.
Albumin
Jelentős mennyiségű plazmafehérje, amely sok endogén anyagot és gyógyszert reverzibilisen köt; a megkötés befolyásolhatja a szabad frakciót és eloszlást.
Allosztérikus kötőhely
Az ortosztérikus helytől eltérő kötőhely, amely konformációs kapcsolaton át módosíthatja az ortosztérikus ligand kötődését vagy válaszát.
Antagonista
Az agonista hatását gátló ligandum vagy szer. A neutrális receptorantagonista nem csökkenti önmagában a receptor konstitutív aktivitását.
Apoptózis
Szabályozott sejthalálforma; egyes receptorjelutak aktiválhatják vagy gátolhatják a hozzá vezető folyamatokat.
Receptor-autofoszforiláció
A receptor kinázaktivitása a receptor saját komplexének oldalláncait foszforilálja; transz esetben egyik alegység módosítja a másikat.
Ligand–receptor kötődés
Ligand és receptor közötti molekuláris kölcsönhatás, amelynek affinitása, kinetikája és reverzibilitása elkülönítendő a kiváltott választól.
Kötőhely
A célmolekula ligandfelismerést és kötődést biztosító része; szerkezete befolyásolhatja az affinitást és szelektivitást.
Intracelluláris Ca²⁺-jel
A citoszolikus szabad kalciumkoncentráció szabályozott változása; raktárfelszabadulás, membránáramok, pumpák, cserélők és pufferek alakítják.
Kalmodulin
Kalciumkötő intracelluláris szabályozó fehérje; Ca2+-kötése után több célfehérje működését módosíthatja.
cAMP
Ciklikus adenozin-monofoszfát, az adenilát-cikláz ATP-ből képzett intracelluláris hírvivője; effektorai közé PKA és EPAC fehérjék is tartoznak.
cGMP
Ciklikus guanozin-monofoszfát, guanilát-cikláz által képzett intracelluláris hírvivő; többek között PKG-t szabályozhat.
Jelátviteli kompartmentalizáció
A jelközvetítő folyamatok térbeli elkülönülése, amely helyi hírvivőképződéssel, lebontással és fehérjekomplexekkel eltérő mikrodoméneket hozhat létre.
Receptorkonformáció
A receptor térszerkezeti állapota, amely ligandkötés, dimerkapcsolat és sejtes környezet függvényében változhat, befolyásolva a jelátvitelt.
Konstitutív aktivitás
A receptor agonista hozzáadása nélkül fennálló aktivitása. Nem minden mérhető alapjel kizárólag konstitutív receptoraktivitásból ered.
CREB
cAMP-válaszelemhez kapcsolódó transzkripciós faktor; a klasszikus cAMP–PKA jelútban foszforilációja közvetíthet génexpressziós választ, de más jelutak is szabályozhatják.
Jelút-kölcsönhatás
Eltérő jelátviteli utak egymást módosító kapcsolata, például közös effektor vagy egyik út által módosított másik komponens révén; angolul crosstalk.
DAG
Diacilglicerin, membránhoz társult lipidjel; a PLC PIP2-hidrolízisének egyik terméke, amely a konvencionális és új típusú PKC-ket szabályozhatja.
Protein-defoszforiláció
Fehérjéről foszfátcsoport eltávolítása; a következmény a célfehérje szabályozásától függően aktivitásnövekedés vagy -csökkenés is lehet.
Deszenzitizáció
A receptor által közvetített válasz gyengülése tartós vagy ismételt stimuláció során, akár receptorszám-csökkenés nélkül is.
Receptor down-reguláció
A receptorpopuláció mennyiségének csökkenése; kialakulása és hatása receptor-, szövet- és expozíciófüggő.
Intrinszik hatékonyság
A receptorhoz kötött ligandum receptoraktiváló, jelátvitelt kiváltó képessége egy adott receptor–jelátviteli összefüggésben. Nem azonos a rendszerben mért Emax-szal.
Effektorfehérje
A jelközvetítő lépés által szabályozott célfehérje, például enzim vagy ioncsatorna; készlete a sejtspecifikus választ befolyásolja.
Endocytosis
Extracelluláris anyag sejtbe történő felvétele membránvezikulával; sorsa lehet recycling, transcytosis vagy lebontás.
Kompetitív enzimgátlás
Egyszerű reverzibilis modellben a gátló a szubsztráttal versengő módon kötődik; nagyobb szubsztrátkoncentráció mérsékelheti a gátlást. Nem azonos a receptorantagonizmus fogalmával.
Irreverzibilis enzimgátlás
Az enzim tartós inaktiválása, például kovalens inhibitorral; egyszerű szubsztrátkoncentráció-emelés nem állítja helyre a működést.
EPAC
cAMP által szabályozott guaninnukleotid-cserélő fehérjecsalád, amely Rap kis G-fehérjék aktiválásával PKA-tól elkülönülő jelágat közvetíthet.
ERK
Extracelluláris jel által szabályozott kináz; MAP-kináz jelutak tagja, amely megfelelő környezetben sejtnövekedési és génexpressziós válaszokat alakíthat.
Exocytosis
Vezikulatartalom sejten kívüli térbe történő leadása a vezikula és a sejtmembrán fúziójával.
Jelátviteli visszacsatolás
A jelút későbbi lépése korábbi komponens működését módosítja; pozitív és negatív szabályozás is lehetséges.
Teljes agonista
A megfelelő referencia és vizsgált rendszer mellett a teljes válaszmaximumot elérő agonista. A minősítés a receptorhoz és végponthoz kötött.
Guanilát-cikláz
GTP-ből cGMP-t képző enzim; oldott és membránhoz kötött formái eltérő szabályozásúak lehetnek.
Farmakogenetikai variáció
A gyógyszerválaszt befolyásoló öröklött genetikai különbség; enzimeket, transzportereket és célpontokat is érinthet.
Génexpressziós válasz
Gének átírásának és termékeik mennyiségének szabályozott változása; receptorjelátvitel közvetlen vagy közvetett következménye lehet.
Növekedési faktor
Sejtnövekedést, túlélést vagy differenciációt módosító jelzőmolekula; több tagja receptor-tirozin-kinázon keresztül jelez.
Gi/o-fehérje
Heterotrimer G-fehérjecsoport; Gi alfa-alegysége megfelelő adenilát-cikláz izoenzimet gátolhat, a komplex ioncsatornákat és más effektorokat is szabályozhat.
Heterotrimer G-fehérje
Alfa-, béta- és gamma-alegységből álló jelközvetítő; a guaninnukleotid-ciklus és az alegységek effektorkapcsolatai szabályozzák működését.
Gq/11-fehérje
Heterotrimer G-fehérjecsoport, amelynek aktivált alfa-alegysége klasszikusan PLC-béta aktiválásán át IP3- és DAG-képződést indíthat.
Gs-fehérje
Heterotrimer G-fehérjecsoport; aktivált alfa-alegysége megfelelő adenilát-cikláz izoenzim serkentésével növelheti a cAMP képződését.
GTPáz-kapcsoló
GTP-kötött és GDP-kötött állapot közötti molekuláris kapcsolás; G-alfa esetén a GTP hidrolízise az aktív állapot megszűnését segíti.
Receptor-heterodimer
Két eltérő receptoralegység asszociációja; az egyes komponensek kölcsönösen befolyásolhatják jelátvitelüket.
Receptor-homodimer
Két azonos receptoralegység asszociációja; térszerkezeti és funkcionális kapcsolata szerepet játszhat a receptor működésében.
Intrinszik aktivitás
A receptoraktiváló képesség jellemzésére használt, modellfüggő fogalom. A hagyományos relatív α értéknél meg kell adni a referenciaagonistát és a rendszert; nem kezelendő automatikusan az Emax szinonimájaként.
Inverz agonista
A receptor konstitutív aktivitását az adott rendszerben csökkentő ligandum. Kötődési görbéből önmagában nem azonosítható.
IP₃
Inozitol-1,4,5-triszfoszfát; a PLC-jelút oldható hírvivője, amely az endoplazmatikus retikulum IP3-receptorán keresztül Ca2+-felszabadulást indíthat.
IP₃-receptor
Az endoplazmatikus retikulum IP3 által szabályozott kalciumcsatornája; megnyílása megfelelő iongrádiens mellett kalciumot szabadíthat fel a citoszolba.
Protein-kináz
Fehérjék megfelelő aminosavoldalláncaira foszfátcsoportot átvivő enzim; a módosítás hatása a célfehérjétől és a helytől függ.
Kötődési sebességi állandók
Az asszociációs és disszociációs sebességi állandók a kötődés időbeli lefolyását jellemzik; egyszerű modellben Kd=koff/kon, a hányados nem adja meg külön az állandókat.
Ligand
Adott makromolekulához kötődő molekula vagy ion; a kötődés nem jelenti szükségképpen a célpont aktiválását.
MAP-kináz kaszkád
Egymásra épülő kinázjelút; a Ras–Raf–MEK–ERK rendszer egy példája, amely növekedést, differenciációt és génexpressziót is szabályozhat.
Mitogén jelátvitel
Sejtnövekedéshez és sejtosztódáshoz kapcsolódó jelátviteli szabályozás, amelyben például növekedésifaktor-receptorok és MAP-kinázok vehetnek részt.
Muszkarinos receptor
Acetilkolint felismerő GPCR-család; M2 és M4 tipikusan Gi/o-, M1, M3 és M5 Gq/11-kapcsolt jelátvitelt közvetíthet.
Neutrális antagonista
Affinitással rendelkező ligand, amely önmagában nem módosítja a receptor konstitutív aktivitását, de agonista hatását blokkolhatja.
Ortosztérikus kötőhely
Az endogén elsődleges ligand által felismert kötőhely; azonos helyet felismerő ligandok versenghetnek érte.
Parciális agonista
Ugyanabban a rendszerben a teljes agonistánál kisebb maximális választ kiváltó ligandum. Teljes receptorfoglaltság mellett is lehet parciális.
Ciklikusnukleotid-PDE
Ciklikus nukleotidok foszfodiészter-kötését hidrolizáló enzimcsalád; izoenzimtől függően cAMP-t, cGMP-t vagy mindkettőt bont, csillapítva a jelet.
Protein-foszfatáz
Fehérjékről foszfátcsoport hidrolitikus eltávolítását katalizáló enzim; defoszforilációval szabályozhatja a jelátvitelt.
Protein-foszforiláció
Foszfátcsoport fehérjére kapcsolása; aktiválhat, gátolhat vagy fehérjekapcsolatokat módosíthat, nem általánosan azonos aktiválással.
PIP₂
Foszfatidilinozitol-4,5-biszfoszfát, membránfoszfolipid és több jelátviteli folyamat résztvevője; PLC-hasításakor IP3 és DAG képződik.
Protein-kináz A (PKA)
cAMP-függő protein-kináz; a szabályozó alegységek cAMP-kötése elősegítheti a katalitikus aktivitás felszabadulását. Nem azonos a sav-bázis pKa-mutatóval.
Protein-kináz C (PKC)
Szerin/treonin-kináz család; a konvencionális tagok Ca2+- és DAG-érzékenyek, az új típusúak DAG-érzékenyek, az atípusosak egyik közvetlen szabályozást sem igénylik.
Atípusos PKC
PKC-csoport, amelynek tagjai nem közvetlen DAG- vagy Ca2+-kötéssel szabályozottak; fehérjekapcsolatok és egyéb jelek fontosak.
Konvencionális PKC
PKC-csoport, amelynek klasszikus aktivációjában közvetlen DAG- és Ca2+-függő membránkötés is szerepet játszik.
Új típusú PKC
Novel PKC-csoport: DAG-érzékeny, de nem igényli a konvencionális PKC-kre jellemző közvetlen Ca2+-függő szabályozást.
Protein-kináz G (PKG)
cGMP-függő protein-kináz, amely megfelelő sejtes környezetben simaizom-relaxációt és más válaszokat közvetíthet.
Foszfolipáz A₂
Foszfolipidek sn-2 észterkötését hidrolizáló enzimcsalád; megfelelő szubsztrátból arachidonsavat szabadíthat fel.
Foszfolipáz C
A PIP2 hidrolízisével IP3-at és DAG-ot képző enzimcsalád; egyes béta-tagokat Gq/11, gamma-tagokat tirozin-kináz jelutak szabályozhatnak.
Receptorsűrűség
Az adott sejtfelszínen vagy rendszerben hozzáférhető receptorok mennyiségi jellemzője, amely a válaszkészséget is befolyásolhatja.
Kötődési szelektivitás
A ligandum relatív preferenciája az egyik célpont iránt más célpontokhoz képest. Összehasonlítható Kd- vagy Ki-értékek arányával jellemezhető; egyetlen célponton mért érték nem elég.
Receptorjelátvitel
A receptor állapotváltozását sejtválasszá alakító folyamatok együttese; csatornaműködést, enzimaktivitást, szekréciót vagy génexpressziót is módosíthat.
Extracelluláris jelzőmolekula
Sejten kívüli jelhordozó ligand, amely receptorhoz kötődve választ indíthat; nem azonos az intracelluláris másodlagos hírvivővel.
Tolerancia
Ismételt expozíció után kisebb válasz ugyanakkora dózisra, illetve nagyobb szükséges dózis ugyanakkora hatáshoz. Lehet farmakokinetikai vagy farmakodinámiás eredetű.
Receptor membránforgalma
Receptorok sejtfelszínre juttatása, belső felvétele és újrahasznosítása; a hozzáférhető receptorpopulációt szabályozza.
Membrántranszporter
Membránon keresztüli anyagátjutást közvetítő fehérje; facilitált, másodlagosan aktív vagy közvetlen energiafelhasználású transzportot is végezhet.
Receptor up-reguláció
A receptorpopuláció mennyiségének növekedése; befolyásolhatja a későbbi agonistaérzékenységet.
A gyakorlófeladatok eléréséhez jelentkezz be.